儿童身材矮小 警惕小儿生长激素缺乏症(GHD)

小儿生长激素缺乏症(GHD),小儿身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下,或低于两个标准差者,称为矮小身材,其中部分患者因垂体前叶分泌的生长激素不足所导致者称为生长激素缺乏症。

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小儿生长激素缺乏症(GHD),小儿身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下,或低于两个标准差者,称为矮小身材,其中部分患者因垂体前叶分泌的生长激素不足所导致者称为生长激素缺乏症。

疾病病因
当下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对生长激素无反应时均可造成生长落后。导致生长激素缺乏的原因如下:

1,器质性
任何累及下丘脑或垂体前叶的病变都可引起生长激素合成和分泌障碍。
(1)肿瘤:常见者有下丘脑肿瘤如颅咽管瘤、神经纤维瘤和错构瘤;垂体腺瘤和神经胶质瘤等。
(2)放射损伤:发生在对颅内肿瘤或急性白血病脑部放疗以后。
(3)头部创伤:常见于产伤,手术损伤或颅底骨折等情况,其中产伤是国内生长激素缺乏症患儿的主要病因。
(4)颅内感染:如脑炎、脑膜炎等。
(5)侵润性病变:如血色素中沉着症,Langerhans细胞组织细胞增生症等。
(6)发育异常:近年来,经用MRI或CT检查证实生长激素缺乏症患儿中垂体不发育、发育不良或空蝶鞍等并不罕见。其中有些伴有视中隔发育不全,裂唇,裂腭等畸形。合并有脑发育严重缺陷者常在早年夭折。
2,特发性
这类患儿的下丘脑、垂体并无明显病灶,生长激素分泌不足,原因不明。
3,暂时性
因家庭环境不良刺激使小儿遭受精神创伤,因而生长激素分泌功能低下,这种功能障碍在外界不良因素消除后即可恢复。

病理病因

下丘脑分泌GHRH和SS,促进及调整垂体分泌GH,再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官,促进生长和代谢,称此轴为生长轴。下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响。生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。

1.生长轴功能障碍的病因分类

(1)下丘脑-垂体先天异常:由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑,脑裂,视中隔发育不良,视神经发育不良。面部的畸形如单门齿脑中线发育不良,视神经伴透明隔发育不良,唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿,伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏。单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍,曾报告有同胞兄弟和表亲同患病,为常染色体隐性遗传。空蝶鞍,为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜,使蝶鞍变形,垂体变平。中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时,绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮,或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。

(2)破坏性病变:颅底骨折或出血,其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病。颅内肿瘤特别是颅咽管瘤,神经胶质瘤;脑膜炎,颅内结核,弓形体病,肉芽肿病,颅内血管瘤等。对颅脑,眼及中耳部放射治疗,如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗,可影响生长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄,单次量,总剂量和每次放疗间隔的时间等,对下丘脑-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的危害大,放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800~2000cGy时,发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早。剂量<1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量>2400cGy时GH自发分泌减少,而刺激后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响。如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大。一般在放射治疗时经常联合化疗,化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因。

(3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency,IGHD):多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变,此类的问题多在下丘脑。常是散发的,有些为出生臀位产和出生时窒息,或产钳助产等,造成出生后缺血缺氧有关。

(4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍:遗传性身矮可有多种原因,McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传,Ⅱ型常染色体显性遗传,Ⅲ型性连锁遗传。以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD)。

产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷,该基因是产生hGH的基因,可有基因完全缺失,部分缺失或大小不同的片段缺失,甚至1~2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A型。国内曾报告一对姐妹GH缺乏,证实为GH1基因完全缺乏。常染色体隐性遗传为IGHD1B型,为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子,临床也是GH完全缺乏。常染色体显性遗传为GH1基因点突变,第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子,使合成的GH缺少32~71位的氨基酸,缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键,影响GH从分泌颗粒释放。X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏,可能涉及数个相连的基因缺失。

遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传,有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏,而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应,说明病变是在下丘脑。有些病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH,PRL和β-TSH基因的转录因子,此基因突变引起GH,PRL和TSH减少,有GHD同时有甲状腺功能减低。还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD。

生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity,GHI):由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常,GH不能与之结合,因而不能产生IGF-1,GH不能发挥作用,故称为GH不敏感。Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏,临床常有低血糖发生,生长障碍与GHD相似,血中GH浓度增高,而IGF-1非常低。经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein,GHBP)与核素标记GH结合能力下降。GHBP为GH受体的细胞外部分,说明GH受体有缺陷,对外源性GH无反应,不能促进生长。多数Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围。本症可用IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变,多发生在受体结构的胞外区。曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体。此外受体后信息传递的异常。继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生。营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生GHD。所有生长激素不敏感症,血中GH的基础值均正常或高于正常。血中IGF-1,IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低。此外,有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。

(5)精神性生长障碍:曾称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等,影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低,导致生长减慢。若能改变环境,心情舒畅,GH的分泌可以恢复正常,生长亦随之改善。

2.病因分类  根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷,可分为:

(1)原发性:

①遗传:GH或GHRH基因异常或受体异常。
②特发性:下丘脑功能异常,神经递质-神经激素功能途径的缺陷。
③发育异常:垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等。

(2)继发性:
①肿瘤:颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等。
②放射损伤:放疗后。
③头部创伤:产伤、手术损伤、颅底骨折等。

(3)IGF1缺陷:IGF1合成缺陷、IGF1受体缺陷等。

临床表现

特发性生长激素缺乏症多见于男孩,约3倍于女孩。50%~60%患儿为单一生长激素缺乏,在出生时的身高和体重都正常,多数在一岁以后呈现出生长缓慢,随着年龄增长,其外观明显少于实际年龄。由于患儿身高增长速率仅为3cm每年左右,故其身高往往低于正常同龄儿童的第3甚至第1百分位数以下,骨骼发育缓慢,骨龄常落后于年龄2岁以上,但身体各部比例仍与其实际年龄相符,智能发育亦正常。患儿面容幼稚,头发纤细柔软,皮下脂肪较多。牙齿萌出迟缓,由于下颌骨发育欠佳,恒齿排列不整。手足较小。男孩阴茎较小,多数有青春发育期延迟。
有一部分生长激素缺乏症的患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏,这类患儿除生长迟缓外尚可呈现其他症状:伴有ACTH缺乏者容易发生低血糖;伴有TSH缺乏者可能有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足症状;伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全,到青春期仍无性器官发育和第二性征缺乏等。
器质性生长激素缺乏症可发生在任何年龄。由于围生期异常情况导致者,幼年既出现生长迟缓,且常伴有尿崩症状。颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。

疾病诊断

对身高低于同龄儿童第300分位数以下的小儿都必须分析原因,应该仔细了解其母亲孕期、围生期、喂养和疾病等情况,结合体格检查和实验室检查资料,进行诊断和鉴别。
1,家族性矮身材:父母身高均矮,小儿身高常在第300分位数左右,但其年增长率大于4cm,骨龄和年龄相称,智能和性发育均正常。
2,体制性青春期延迟:男孩多见,在1、2岁以后逐渐呈现生长缓慢、骨龄落后和青春发育期推迟,父母中大都有类似既往史,其最终身高仍属正常范围。
3,宫内生长迟缓:出生时身高、体重均低于同胎龄第10百分位,部分患儿呈现生长落后并有生长激素缺乏情况。
4,染色体异常:典型的Turner综合征不难区别,但部分患儿系因X染色体等臂畸形、部分缺失或各种嵌合型所致者,其临床表现不甚典型,常仅以生长迟缓为主,应进行核型分析鉴别。
5,骨骼发育障碍:如各种骨、软骨发育不全等,都有特殊的体态和外貌,可选择进行骨骼X片和骨活检等,以明确诊断。
6,其他:包括心、肝、肾等慢性疾病,长期营养不良,遗传代谢病如粘多糖病、糖原累积症等和精神压抑等因素导致者,都应通过对病史、体检资料的分析和必要的特殊检查给予诊断。

生长激素缺乏症需与以下疾病鉴别:

1.宫内发育迟缓  通常将足月儿体重低于2.5kg者诊断为宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)。目前本症可分为两类:一类是普通型的IUGR,表现为匀称性矮小,另一类是不对称身材矮小(Russell-Silver综合征)。内分泌功能检测一般正常,无生长激素缺乏。

普通型的IUGR无性别差异,除匀称性矮小外不伴有畸形。表现有消瘦、纤弱,腹部脂肪堆积;食欲一般,三角脸,小下颌,前额宽大,性发育异常,骨龄往往延迟。

男女均可能患Russell-Silver征,除出生体重低和身材小外,常伴多种畸形或发育异常,如:

(1)单侧肢体肥大。

(2)高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等。

(3)颅面骨发育异常,小脸,三角脸,亦可有第五指短小弯曲,并趾等。

(4)个别有精神发育迟缓,智能低下。

(5)可伴肾功能异常,尿道下裂,皮肤色素沉着,低血糖,Wilms瘤。

2.体质性生长和发育延迟  体质性生长和发育延迟或体质性矮小(constitutional delay of growth and puberty)多见于男孩,在儿童矮小症中占1/3以上。其父母可有青春期发育延迟的历史。性发育延迟愈明显者,家族史往往愈显著。患儿内分泌功能检测一般皆正常,但GH水平经药物激发后,可呈部分缺乏或暂时性缺乏现象。但延迟出现的自发性青春期发育,仍可能使其终身高和性成熟达到正常水平,故此类患儿属正常生长发育中的一种变异。

3.特发性矮小  特发性矮小(idiopathic short stature)需排除所有已知的病因,无器质性疾病,患儿出生时身高、体重正常,矮小匀称。其GH自然分泌(生理性分泌)及药物激发后的峰值在正常范围内。通常矮小并不严重,可在-2.2(±0.6)SD水平,身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓,其他内分泌激素及生化指标均无明显改变,亦无青春发育延迟。近年来有人试用GH治疗,认为近期身高增长虽略加速,但终身高仍不能达到标准。故对正常无GH缺乏的家族性矮小,有无必要使用长程昂贵的GH药物治疗尚有争议。

4.营养缺乏性矮小  营养缺乏性生长迟缓(nutritional growth retardation)或营养性矮小最主要的病因是因贫穷而营养摄入不足,但亦见于因主观自限饮食,摄取营养不合理导致生长受累。患儿体重虽较同龄儿低,但其体重/身高之比常与非营养性矮小(家族性矮小、体质性矮小)者相似,故难以区别。器质性疾患或非器质性疾病均可导致营养缺乏性生长迟缓。营养缺乏生长迟缓属暂时性,恢复足够营养摄入并调整饮食结构使之合理,则生长可加速。

5.精神、心理障碍性矮小  精神、心理障碍性矮小(psychosocial short stature)常发生在有父母感情不和,离异家庭或单亲子女家庭,患儿精神心理受挫,影响了下丘脑-GH-IGF轴功能,GH分泌可正常或缺乏。本症机制复杂,可能与慢性营养缺乏及GH神经分泌功能紊乱有关。

并发症

当下丘脑或垂体受损严重时,可出现多发性垂体促激素不足,除GH缺乏外,可有TSH,ACTH和(或)促性腺激素LH,FSH的缺乏,引起甲状腺功能减低,肾上腺萎缩,性器官发育障碍。低血糖发生率增加。颅内肿物较多见的为颅咽管瘤或鞍上和鞍内肿物,可先有生长落后逐渐显著,继之颅压增高出现头痛、呕吐、视力障碍和眼底改变等。有的是在颅脑手术后出现症状。

疾病治疗

1,GH替代疗法:
国产基因重组人生长激素已被广泛用于生长激素缺乏症的治疗,目前大都采用0.1U/kg,每日皮下注射一次,每周6~7次的方案。
2,合成代谢激素:
因各种原因不能应用基因重组人生长激素时,可选用促合成代谢激素,有氧甲氢龙、氟甲睾酮和苯丙酸诺龙等,国内现用吡唑甲氢龙,每日0.05mg/kg,在使用时必须严密观察骨骺发育情况。
3,性激素:
同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿在骨龄达12岁时即可开始用性激素治疗。